Para mufasir berbeda pendapat dalam menafsirkan ayat ini. Menurut Abu Ja`far an-Nahhas tafsir ayat ini yang paling baik ialah, "Siapa yang berpendapat bahwa Allah tidak akan menolong Muhammad di dunia dan di akhirat atau ingin menghentikan pertolongan Allah yang akan diberikan-Nya itu, maka hendaklah ia naik ke langit dan berusahalah dari sana menghentikan pertolongan itu. Hendaklah mereka lihat, apakah usaha itu berhasil atau tidak. Dan usaha yang seperti itu pun mustahil dapat dilakukannya."
Az-Zamakhsyari menafsirkan, "Allah pasti menolong Rasul-Nya di dunia dan di akhirat. Jika musuh-musuh Muhammad mengira bahwa Allah tidak akan menolongnya atau bermaksud tidak akan menolongnya, sedang mereka mengetahui jaminan Allah terhadap pertolongan-Nya itu, tentulah mereka akan marah. Mereka berusaha dengan segala cara untuk menghilangkan kemarahan mereka itu, yaitu melakukan apa saja bahkan menggantung diri. Setelah itu hendaklah dia memperhatikan apakah tindakannya dengan menggantung diri itu dapat menghentikan pertolongan Allah kepada Muhammad."
Sebagian ahli tafsir menafsirkan, "Siapa yang berpendapat bahwa Allah tidak menolong Muhammad, maka hendaklah ia merentangkan tali ke loteng rumahnya, kemudian menggantung diri dengan tali itu. Mereka akan mengetahui bahwa segala usaha dan tipu daya mereka itu tidak berguna sedikit pun.
Sekalipun para mufasir berbeda pendapat tentang tafsir ayat di atas namun itu hanyalah lahiriyah, sedangkan maksudnya sama, yaitu seandainya orang-orang yang memusuhi Nabi Muhammad tidak merasa senang akan kemajuan Islam dan kaum Muslimin maka mereka disilahkan naik ke langit lalu akan melihat keadaan dari sana akan kemajuan Islam dan kaum Muslimin.
Sebagaimana diketahui dalam sejarah bahwa dengan berkembangnya agama Islam dalam waktu yang singkat di kota Mekah, dan semakin banyak penganutnya maka timbullah usaha di kalangan orang-orang musyrik Mekah untuk menghambat perkembangan Islam atau melenyapkan agama Islam itu. Segala macam usaha untuk mencapai maksud itu, mereka lakukan seperti memutuskan hubungan, mengadakan pemboikotan, mengadakan penganiayaan terhadap orang-orang yang masuk Islam, terutama terhadap budak-budak yang masuk Islam, sehingga kaum Muslimin merasa teraniaya dan tersiksa. Dalam pada itu orang-orang musyrik sendiri menyatakan bahwa Allah tidak menolong Muhammad dan kaum Muslimin, karena agama yang dibawanya itu bukanlah agama yang diridai Allah. Dalam keadaan yang demikian turunlah ayat ini memberikan semangat dan harapan kepada kaum Muslimin. Sehingga timbullah keyakinan dalam diri mereka bahwa agama yang telah mereka anut adalah agama yang benar, karena itu mereka wajib melanjutkan untuk menyebarkannya, dan Tuhan pasti akan menolong mereka itu.
Menurut Muqatil, ayat ini turun berkaitan dengan Bani Asad dan Bani Gathfan yang telah masuk Islam, mereka khawatir bahwa Allah tidak menolong Muhammad, lalu terputuslah hubungan mereka dengan pemimpin-pemimpin Yahudi yang menyebabkan kehidupan mereka tidak dibantu lagi. Dengan turunnya ayat ini, hilanglah segala kekhawatiran yang timbul dalam hati mereka itu.
Dari ayat di atas dipahami bahwa musuh-musuh Islam tidak mempunyai kemampuan sedikit pun untuk mematahkan perjuangan Nabi Muhammad dan kaum Muslimin dalam usaha menyebarluaskan agama Islam karena mereka selalu mendapat pertolongan Allah di dunia dan di akhirat. Pertolongan Allah ini ditegaskan pada ayat yang lain:
Sesungguhnya Kami akan menolong rasul-rasul Kami dan orang-orang yang beriman dalam kehidupan dunia dan pada hari tampilnya para saksi (hari Kiamat). (al-Mu`min/40: 51)